Перекристаллизация. Мануал

[WarLab_MSK]

Что такое перекристаллизация?​

Отделение продукта от примесей​

Перекристаллизация - это процесс, в ходе которого первоначально затвердевший кристаллический материал растворяют и снова подвергают кристаллизации для получения конечного продукта желаемого размера, формы, чистоты и объема. В ходе растворения и перекристаллизации также снижается внутренняя энергия кристалла, что позволяет достичь более глобального энергетического равновесия и получить стабильные полиморфные модификации. Хотя перекристаллизация обычно производится намеренно для оптимизации кристаллов и процессов, неконтролируемая перекристаллизация может привести к нежелательному образованию гидратов и сольватов или к полиморфным превращениям.

Этап 1. Выбор растворителей​

Первым этапом перекристаллизации является выбор растворителя.
В зависимости от молекулярной структуры растворяемое вещество может быть отнесено к растворимым, частично растворимым или нерастворимым в конкретных растворителях или смесях растворителей. Чтобы определить термодинамику растворения, необходимо оценить зависимость растворимости вещества от температуры в различных растворителях. Растворимость может быть высокой или низкой при комнатной температуре, сильно увеличиваться с повышением температуры или почти не зависеть от изменений этого параметра.

Этап 2. Выбор метода кристаллизации​

A. Перекристаллизация охлаждением
Система «растворяемое вещество/растворитель», растворимость в которой заметно повышается вместе с температурой, хорошо подходит для перекристаллизации охлаждением. При высокой температуре можно растворить большое количество растворяемого вещества, а из-за более низкой растворимости при низкой температуре контролируемое охлаждение может вызвать перекристаллизацию. Чувствительные к температуре растворяемые вещества, которые разлагаются при повышенных температурах, для перекристаллизации охлаждением не подходят.
B. Перекристаллизация антирастворителем
При наличии легко смешивающегося антирастворителя системы «растворяемое вещество/растворитель» с высокой растворимостью при низкой температуре подходят для перекристаллизации антирастворителем. Контролируемое добавление антирастворителя снижает растворимость смеси и запускает процесс перекристаллизации. Можно добавить антирастворитель в раствор продукта или добавить раствор продукта в антирастворитель (обратное добавление). К недостаткам этого способа относятся: использование дополнительного растворителя, локальное пересыщение в точке добавления, пониженная объемная производительность и необходимость отделять растворитель на выходе.

C. Перекристаллизация испарением
Если вещество имеет высокую растворимость при низкой температуре и антирастворитель отсутствует, часто требуется перекристаллизация испарением. Удаление растворителя снижает растворимость в оставшейся смеси, и после создания достаточного пересыщения происходит перекристаллизация. Сложности при перекристаллизации испарением связаны с появлением пузырьков газа, которые могут служить центрами нуклеации. Трудно также определить точки затравки и параметры масштабирования.
D. Реакционная перекристаллизация (осаждение)
Реакционная перекристаллизация - это метод, предполагающий образование нужного растворяемого вещества в результате химической реакции между двумя комплексными соединениями или нейтрализации кислоты и основания. По мере протекания химической реакции увеличивается пересыщение растворяемого вещества, которое в конечном итоге подвергается перекристаллизации. Пересыщение может развиться очень быстро, что приводит к локальному высокому пересыщению в точке смешивания и обширной нуклеации. Возникают трудности при контроле процесса и последующей обработке.

Этап 3. Термодинамика и кинетика​

Для разработки процесса перекристаллизации важно знать, какой растворимостью обладает соединение и от чего она зависит. Чтобы правильно оценить эффективность перекристаллизации, необходимо знать, какое количество растворяемого вещества может быть растворено в растворителе и какое количество останется в маточном растворе. С точки зрения кристаллизации раствора, растворимость - это максимальное количество растворяемого вещества, которое способно раствориться в данном растворителе при данной температуре.
Система достигает пересыщения, когда концентрация растворенного вещества превышает предел растворимости при данной температуре. В зависимости от кинетики раствор может оставаться пересыщенным в течение определенного времени и в определенном диапазоне температур, прежде чем начнется перекристаллизация. Время между созданием пересыщения и образованием первых кристаллов называется временем индукции. Увеличение пересыщения сокращает время индукции вплоть до такого состояния, когда образование кристаллов начинается самопроизвольно, как только уровень пересыщения превышает данный предел. Этот предел называется границей метастабильности. Промежуток между кривой растворимости и кривой метастабильности определяет ширину метастабильной зоны.

Этап 4. Определение стратегии затравки​

Во время перекристаллизации для достижения конечного продукта с желаемыми физическими свойствами требуется строгий контроль пересыщения, образования зародышей и их роста. Чтобы добиться начала перекристаллизации с высокой воспроизводимостью, часто требуется добавление затравочных кристаллов. Без затравки в процессах может наблюдаться неконтролируемая самопроизвольная нуклеация. Спонтанное образование зародышей нарушает параметры процесса и приводит к серьезным последствиям во время масштабирования и массового производства. Как правило, применяются следующие стратегии затравки:

• Минимальная (0,1–1,0 %). Может предотвратить образование новой жидкой фазы, неконтролируемое образование или разрушение зародышей. В лабораторных условиях такой объем затравки может быть достаточен, но он редко дает удовлетворительный результат в более крупном масштабе.
• Малая (1–5 %). Помогает контролировать зародышеобразование, но не обеспечивает рост кристаллов. Возможны вторичная нуклеация в ходе процесса и бимодальное распределение кристаллов по размерам.
• Большая (5–10 %). Вероятность роста кристаллов повышается. Также вероятно подавление вторичной нуклеации и, следовательно, бимодального распределения.

Эффективность затравки зависит от способа и времени внесения затравочных кристаллов, качества материала и скорости, с которой происходит пересыщение. Затравка действует максимально эффективно, если кристаллы добавляются в виде затравочной суспензии посередине метастабильной зоны. Чтобы запустить перекристаллизацию, затравочные кристаллы должны быть однородны по размеру и иметь гладкую поверхность. Во многих случаях положительный эффект дает выдержка затравки: после введения затравочных кристаллов температура удерживается на постоянном уровне до тех пор, пока пересыщение не истощится.

Этап 5. Создание пересыщения​

Сокращение длительности процесса, потребления энергии и отходов, оптимальное распределение ресурсов и высокая результативность — важные параметры, которые необходимо учесть для экономически выгодного производства кристаллического продукта с нужными качествами. Чтобы достигнуть той точки на фазовой диаграмме, с которой соотносится наибольший выход продукта, с учетом данных о растворимости применяется один или несколько методов перекристаллизации (например, охлаждением, антирастворителем, испарением, реакционный).
Тщательный контроль уровня пересыщения и понимание механизмов формирования кристаллов очень важны для разработки эффективных процессов перекристаллизации с оптимальной производительностью на выходе.

Этап 6. Разделение твердого вещества и жидкости​

В большинстве процессов перекристаллизации нужным продуктом являются твердые частицы. Их необходимо отделить от маточного раствора с помощью фильтрования. Основные требования к эффективному процессу фильтрации:

1. Наличие кристаллической суспензии с небольшим количеством мелких частиц.
2. Подходящий фильтрующий материал.
3. Нагнетание (давление или вакуум).
4. Оборудование для фильтрации (для сбора жидкости и удержания осадка на фильтре).

После фильтрования осадок обычно смывают легко испаряющимся антирастворителем, чтобы удалить оставшийся маточный раствор и повысить эффективность сушки.

Этап 7. Сушка​

Удаление влаги из влажного осадка на фильтре с помощью испарения во многих случаях является конечной стадией производства перед получением пригодного для использования кристаллического продукта. В зависимости от термической и механической стабильности молекулы и кристалла активного фармацевтического ингредиента (АФИ), типа растворителя и риска полиморфного превращения применяется подходящий метод сушки (атмосферный или вакуумный).

 

[Inkognito_]

эх почему я забивал на химию. может еще не поздно начать ?)

 

[WarLab_MSK]

эх почему я забивал на химию. может еще не поздно начать ?)

Учиться никогда не поздно.

 

[Angry Birds]

Результат чистое стекло

Результат - тупое фото! ТС в статье не показал не одного метода, а чисто скопировал текст. Вы в курсе, что метод с обратным возвратом растворителя при кристаллизации мефа не работает? А я вот - в курсе! Думаю ни кто из вас даже не скажет нужную влажность (%) и объём проходящего воздуха через испарительный шкаф, что бы получить кристалл достойного размера.

 

[aszx12]

Тут определение маленько не...:
1. Перекристализация к повышению уровня чистоты продукта относится практически никак))) потому что, продукт должен быть очищен до требуемого уровня образом во ремя/непосредственно после первой кристализации.
2. Выпадение продукта в осадок при кислении к кристализации не относил бы вовсе. Этот процесс имеет свое название.
3. Энергия крисстала не снижается, а становится именно той, которой он должен обладать- ввиду построения правильной криссталической решетки.

Что такое перекристаллизация?​

Отделение продукта от примесей​

Перекристаллизация - это процесс, в ходе которого первоначально затвердевший кристаллический материал растворяют и снова подвергают кристаллизации для получения конечного продукта желаемого размера, формы, чистоты и объема. В ходе растворения и перекристаллизации также снижается внутренняя энергия кристалла, что позволяет достичь более глобального энергетического равновесия и получить стабильные полиморфные модификации. Хотя перекристаллизация обычно производится намеренно для оптимизации кристаллов и процессов, неконтролируемая перекристаллизация может привести к нежелательному образованию гидратов и сольватов или к полиморфным превращениям.

Этап 1. Выбор растворителей​

Первым этапом перекристаллизации является выбор растворителя.
В зависимости от молекулярной структуры растворяемое вещество может быть отнесено к растворимым, частично растворимым или нерастворимым в конкретных растворителях или смесях растворителей. Чтобы определить термодинамику растворения, необходимо оценить зависимость растворимости вещества от температуры в различных растворителях. Растворимость может быть высокой или низкой при комнатной температуре, сильно увеличиваться с повышением температуры или почти не зависеть от изменений этого параметра.

Этап 2. Выбор метода кристаллизации​

A. Перекристаллизация охлаждением
Система «растворяемое вещество/растворитель», растворимость в которой заметно повышается вместе с температурой, хорошо подходит для перекристаллизации охлаждением. При высокой температуре можно растворить большое количество растворяемого вещества, а из-за более низкой растворимости при низкой температуре контролируемое охлаждение может вызвать перекристаллизацию. Чувствительные к температуре растворяемые вещества, которые разлагаются при повышенных температурах, для перекристаллизации охлаждением не подходят.
B. Перекристаллизация антирастворителем
При наличии легко смешивающегося антирастворителя системы «растворяемое вещество/растворитель» с высокой растворимостью при низкой температуре подходят для перекристаллизации антирастворителем. Контролируемое добавление антирастворителя снижает растворимость смеси и запускает процесс перекристаллизации. Можно добавить антирастворитель в раствор продукта или добавить раствор продукта в антирастворитель (обратное добавление). К недостаткам этого способа относятся: использование дополнительного растворителя, локальное пересыщение в точке добавления, пониженная объемная производительность и необходимость отделять растворитель на выходе.

C. Перекристаллизация испарением
Если вещество имеет высокую растворимость при низкой температуре и антирастворитель отсутствует, часто требуется перекристаллизация испарением. Удаление растворителя снижает растворимость в оставшейся смеси, и после создания достаточного пересыщения происходит перекристаллизация. Сложности при перекристаллизации испарением связаны с появлением пузырьков газа, которые могут служить центрами нуклеации. Трудно также определить точки затравки и параметры масштабирования.
D. Реакционная перекристаллизация (осаждение)
Реакционная перекристаллизация - это метод, предполагающий образование нужного растворяемого вещества в результате химической реакции между двумя комплексными соединениями или нейтрализации кислоты и основания. По мере протекания химической реакции увеличивается пересыщение растворяемого вещества, которое в конечном итоге подвергается перекристаллизации. Пересыщение может развиться очень быстро, что приводит к локальному высокому пересыщению в точке смешивания и обширной нуклеации. Возникают трудности при контроле процесса и последующей обработке.

Этап 3. Термодинамика и кинетика​

Для разработки процесса перекристаллизации важно знать, какой растворимостью обладает соединение и от чего она зависит. Чтобы правильно оценить эффективность перекристаллизации, необходимо знать, какое количество растворяемого вещества может быть растворено в растворителе и какое количество останется в маточном растворе. С точки зрения кристаллизации раствора, растворимость - это максимальное количество растворяемого вещества, которое способно раствориться в данном растворителе при данной температуре.
Система достигает пересыщения, когда концентрация растворенного вещества превышает предел растворимости при данной температуре. В зависимости от кинетики раствор может оставаться пересыщенным в течение определенного времени и в определенном диапазоне температур, прежде чем начнется перекристаллизация. Время между созданием пересыщения и образованием первых кристаллов называется временем индукции. Увеличение пересыщения сокращает время индукции вплоть до такого состояния, когда образование кристаллов начинается самопроизвольно, как только уровень пересыщения превышает данный предел. Этот предел называется границей метастабильности. Промежуток между кривой растворимости и кривой метастабильности определяет ширину метастабильной зоны.

Этап 4. Определение стратегии затравки​

Во время перекристаллизации для достижения конечного продукта с желаемыми физическими свойствами требуется строгий контроль пересыщения, образования зародышей и их роста. Чтобы добиться начала перекристаллизации с высокой воспроизводимостью, часто требуется добавление затравочных кристаллов. Без затравки в процессах может наблюдаться неконтролируемая самопроизвольная нуклеация. Спонтанное образование зародышей нарушает параметры процесса и приводит к серьезным последствиям во время масштабирования и массового производства. Как правило, применяются следующие стратегии затравки:

• Минимальная (0,1–1,0 %). Может предотвратить образование новой жидкой фазы, неконтролируемое образование или разрушение зародышей. В лабораторных условиях такой объем затравки может быть достаточен, но он редко дает удовлетворительный результат в более крупном масштабе.
• Малая (1–5 %). Помогает контролировать зародышеобразование, но не обеспечивает рост кристаллов. Возможны вторичная нуклеация в ходе процесса и бимодальное распределение кристаллов по размерам.
• Большая (5–10 %). Вероятность роста кристаллов повышается. Также вероятно подавление вторичной нуклеации и, следовательно, бимодального распределения.

Эффективность затравки зависит от способа и времени внесения затравочных кристаллов, качества материала и скорости, с которой происходит пересыщение. Затравка действует максимально эффективно, если кристаллы добавляются в виде затравочной суспензии посередине метастабильной зоны. Чтобы запустить перекристаллизацию, затравочные кристаллы должны быть однородны по размеру и иметь гладкую поверхность. Во многих случаях положительный эффект дает выдержка затравки: после введения затравочных кристаллов температура удерживается на постоянном уровне до тех пор, пока пересыщение не истощится.

Этап 5. Создание пересыщения​

Сокращение длительности процесса, потребления энергии и отходов, оптимальное распределение ресурсов и высокая результативность — важные параметры, которые необходимо учесть для экономически выгодного производства кристаллического продукта с нужными качествами. Чтобы достигнуть той точки на фазовой диаграмме, с которой соотносится наибольший выход продукта, с учетом данных о растворимости применяется один или несколько методов перекристаллизации (например, охлаждением, антирастворителем, испарением, реакционный).
Тщательный контроль уровня пересыщения и понимание механизмов формирования кристаллов очень важны для разработки эффективных процессов перекристаллизации с оптимальной производительностью на выходе.

Этап 6. Разделение твердого вещества и жидкости​

В большинстве процессов перекристаллизации нужным продуктом являются твердые частицы. Их необходимо отделить от маточного раствора с помощью фильтрования. Основные требования к эффективному процессу фильтрации:

1. Наличие кристаллической суспензии с небольшим количеством мелких частиц.
2. Подходящий фильтрующий материал.
3. Нагнетание (давление или вакуум).
4. Оборудование для фильтрации (для сбора жидкости и удержания осадка на фильтре).

После фильтрования осадок обычно смывают легко испаряющимся антирастворителем, чтобы удалить оставшийся маточный раствор и повысить эффективность сушки.

Этап 7. Сушка​

Удаление влаги из влажного осадка на фильтре с помощью испарения во многих случаях является конечной стадией производства перед получением пригодного для использования кристаллического продукта. В зависимости от термической и механической стабильности молекулы и кристалла активного фармацевтического ингредиента (АФИ), типа растворителя и риска полиморфного превращения применяется подходящий метод сушки (атмосферный или вакуумный).

Посмотреть вложение 391885

 

[Froggg38]

Результат - тупое фото! ТС в статье не показал не одного метода, а чисто скопировал текст. Вы в курсе, что метод с обратным возвратом растворителя при кристаллизации мефа не работает? А я вот - в курсе! Думаю ни кто из вас даже не скажет нужную влажность (%) и объём проходящего воздуха через испарительный шкаф, что бы получить кристалл достойного размера.

Вы случано незнаете сколько времени без изменений можно хранить кристалы полученные из муки мефедрона?Если мы провели кристализацию ,поместили в пакеты,создали вакум и поместили в морозилку в -20 градусов,сколько лет пролежат крисы без изменений?

 

[Angry Birds]

Вы случано незнаете сколько времени без изменений можно хранить кристалы полученные из муки мефедрона?Если мы провели кристализацию ,поместили в пакеты,создали вакум и поместили в морозилку в -20 градусов,сколько лет пролежат крисы без изменений?

Если они достаточно сухие + в вакууме, год должны легко пролежать без потери цвета.

 

[Froggg38]

Если они достаточно сухие + в вакууме, год должны легко пролежать без потери цвета.

вы серьезно? кристалы год? у меня мука 2 года лежала просто в пакете и через 2 года с ней ничего непроизошло, а тут кристалы ,как говорят многие эталон того в чем хранить меф долгие годы.

 

[partyhong]

Коллеги, Help! SOS!
Приветствую, случилась ситуация, при варке мефа ( через бромирвание 4мпф в бензоле) на стадии кисления забыл залить этилацетат, влил почти 100мл солянки перед тем, как вспомнил (мпф изначально 1000гр). Затем залил эа и продолжил капать, но после 400гр понял, что мука не высадится. Можно ли спасти процесс? Если можно то как? И что вообще произошло?)спасибо

 

[alexss]

Коллеги, Help! SOS!
Приветствую, случилась ситуация, при варке мефа ( через бромирвание 4мпф в бензоле) на стадии кисления забыл залить этилацетат, влил почти 100мл солянки перед тем, как вспомнил (мпф изначально 1000гр). Затем залил эа и продолжил капать, но после 400гр понял, что мука не высадится. Можно ли спасти процесс? Если можно то как? И что вообще произошло?)спасибо

Еще лей она начнет густеть только когда объем будет нужный, Мы льем 2.5л ЭА вместе с 350мл солянки, и можно не прикапывать а заливать, только контроль температуру она очень сильно растет когда заливаешь. Лучше делай на водяной бане

 

[Diamond_VHQ]

Результат - тупое фото! ТС в статье не показал не одного метода, а чисто скопировал текст. Вы в курсе, что метод с обратным возвратом растворителя при кристаллизации мефа не работает? А я вот - в курсе! Думаю ни кто из вас даже не скажет нужную влажность (%) и объём проходящего воздуха через испарительный шкаф, что бы получить кристалл достойного размера.

В целом согласен, но метод с обратным возвратом растворителя можно использовать чтобы ускорить выпадение муки.. влив достаточное кол-во ацетона сразу после к сидения.. Мелкодисперсная мука выпадает моментально